L'Esquilino non è soltanto il nome di questo rione ma è anche uno dei sette colli di Roma, insieme a Campidoglio, Viminale, Palatino, Aventino, Celio e Quirinale. L'etimologia origine da "esculus" o "eschio", albero glandifero caro a Giove, oppure da quelle "Excubie", le guardie che Romolo mandava in giro di notte per difendersi dalle insidie sabine di Tazio. Nel Catalogo sia augusteo che costantiniano il rione faceva parte della "V Regio Esquiliae".

Su questo "altissimus Romae locus" si riscontra una cerchia di fortificazioni della città eseguita da Servio Tullio detta "Aggere Tulliano", costruita verso la metà del VI secolo a.C., quando, cioè, la zona iniziò ad essere abitata. Benché Mecenate vi avesse costruito la sua gran villa e vi abitassero Orazio, Virgilio, Properzio ed altre illustri personalità, l'Esquilino mantenne a lungo la sua fama di luogo miserando e maledetto, a ricordo dei tempi più remoti, quando la zona era miasmatica, malsana e destinata a sepolcreto per schiavi, meretrici e condannati a morte. La storia si ripeté anche nel Medioevo quando maghi, streghe e negromanti scelsero l'Esquilino per darsi convegno notturno e celebrarvi misteriosi riti.

Il colle è costituito da tre sommità, l'Oppius (il Colle Oppio, ovvero il settore meridionale, dove sono le Terme di Tito e di Traiano), il "Fagutal" (la punta occidentale, dove è situata la chiesa di S. Pietro in Vincoli) ed il "Cispius" (la zona settentrionale, dove si trova S. Maria Maggiore), non tutte appartenenti, però, al rione.

Nel Settecento l'Esquilino entrò a far parte del rione Monti allorquando Benedetto XIV Lambertini suddivise la città in rioni. Nel 1921 l'Esquilino si separò dal rione Monti, insieme al Castro Pretorio ed al Celio, per riprendere possesso del suo etimo.

In antichità la zona era una sorta di grande cisterna, in quanto tutti gli acquedotti passavano per l'Esquilino. Papa Gregorio XIII Boncompagni diede il via ad una impostazione urbanistica del rione aprendo la famosa "via Gregoriana" sull'antico tracciato della "via Tabernacola": in seguito si chiamerà via Merulana e congiungerà S. Maria Maggiore a S. Giovanni in Laterano. Sempre a quell'epoca, 1575, si costruì l'attuale porta S.Giovanni, essendo divenuta insufficiente al traffico (già allora!) quella antica, detta Asinaria.

Dopo il 1870, con Roma capitale, l'Esquilino fu la zona della speculazione edilizia, favorita dei proprietari aristocratici delle ville della zona: l'Esquilino perse tutta la ricchezza del suo verde, della sua storia, dei suoi giardini, per diventare un insieme di palazzi.